Zukunft oraler niedermolekularer Medikamente

Was sind die wichtigsten Trends oder jüngsten Fortschritte bei der Entwicklung oraler niedermolekularer Arzneimittel?

Daniel Vitt (DV): Ein aktueller Trend bei der Entwicklung oraler niedermolekularer Medikamente ist die Entwicklung hin zu selektiveren und patientenfreundlicheren Medikamenten. Ein Paradebeispiel hierfür ist Vidofludimus Calcium (IMU-838), ein von Immunic Therapeutics entwickeltes Medikament. Es ist hochselektiv und weist bisher ein hervorragendes Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil auf.

Fortschritte bei der Entwicklung oraler niedermolekularer Arzneimittel lassen sich auf erhebliche technologische Verbesserungen zurückführen, insbesondere bei Screening-Methoden, einschließlich KI-gesteuerter Ansätze, die dabei helfen, Arzneimittel effektiver zu identifizieren und zu profilieren. Trotz des Aufkommens neuerer, komplexerer Behandlungstechnologien spielen kleine Moleküle aufgrund ihrer Einfachheit, einfachen Handhabung, Patientenfreundlichkeit und kostengünstigen Produktion weiterhin eine entscheidende Rolle.

Was sind derzeit die größten Herausforderungen bei der Entwicklung oraler niedermolekularer Medikamente? Welchen Ansatz sollte die Pharmaindustrie verfolgen, um diese Probleme anzugehen?

DV: Die Herausforderungen, die mit der Entwicklung oraler niedermolekularer Arzneimittel verbunden sind, hängen eng mit der Notwendigkeit der Selektivität zusammen. Das Ziel besteht darin, ein Molekül zu schaffen, das effektiv auf seinen beabsichtigten Mechanismus abzielt, ohne andere biologische Wege zu beeinträchtigen. Zusätzlich zur Selektivität müssen diese Arzneimittel günstige pharmazeutische Eigenschaften aufweisen, wie z. B. einen effizienten Stoffwechsel, eine optimale Exposition und eine einfache Verabreichung, um sicherzustellen, dass sie sowohl anwenderfreundlich als auch wirksam für die Patienten sind.

erhebliche technologische Verbesserungen, insbesondere bei Screening-Methoden, einschließlich KI-gestützter Ansätze, die dabei helfen, Medikamente effektiver zu identifizieren und zu profilieren [have advanced oral small molecule drug development]”

Obwohl die Pharmaindustrie in diesem Bereich Fortschritte gemacht hat, besteht die Sorge, dass einige Unternehmen ihren Fokus möglicherweise auf neue Technologien verlagern, deren langfristiger Wert möglicherweise unklar und nicht kosteneffizient ist. Trotz dieser Verschiebung bleibt die Entwicklung kleiner Moleküle ein vielversprechender Weg, insbesondere für kleinere Unternehmen in einem Bereich, der traditionell von großen Pharmaunternehmen dominiert wird.

Was macht Vidofludimus-Kalzium im Vergleich zu bestehenden Behandlungen zu einem vielversprechenden Kandidaten für die Behandlung chronisch entzündlicher und Autoimmunerkrankungen wie Multipler Sklerose und Colitis ulcerosa?

Andreas Muehler (AM): Obwohl es schwierig ist, Vidofludimus-Kalzium in verschiedenen Indikationen wie Multipler Sklerose (MS) und Colitis ulcerosa zu vergleichen, gibt es mehrere wichtige Gemeinsamkeiten. Einer der Hauptvorteile von Vidofludimus-Kalzium ist sein Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil, das mit dem eines Placebos vergleichbar ist – etwas, das bei Medikamenten zur Behandlung chronischer Entzündungs- oder Autoimmunerkrankungen selten zu finden ist.

Typischerweise unterdrücken solche Behandlungen das Immunsystem, um die durch Autoimmunerkrankungen verursachten Schäden zu lindern. Obwohl dieser Ansatz wirksam ist, führt er häufig zu erheblichen Nebenwirkungen, einschließlich einer erhöhten Anfälligkeit für Virusreaktivierung, Infektionen und in einigen Fällen einem erhöhten Krebsrisiko aufgrund einer verminderten Immunüberwachung.¹

Vidofludimus-Kalzium zielt auf das Enzym Dihydroorotatdehydrogenase (DHODH) ab, das eine spezifische Rolle in metabolisch aktivierten Immunzellen spielt, die an Autoimmunerkrankungen beteiligt sind, ohne das Immunsystem als Ganzes umfassend zu beeinträchtigen.

Diese Selektivität ermöglicht es ihm, die schädliche Aktivität des Immunsystems zu unterdrücken, ohne seine Fähigkeit zur Bekämpfung von Infektionen oder Krebs zu beeinträchtigen. Darüber hinaus zeigten präklinische Daten, dass Vidofludimus-Kalzium den neuroprotektiven Transkriptionsfaktor Nuclear Receptor Related 1 (Nurr1) wirksam aktiviert, was mit direkten neuroprotektiven Eigenschaften verbunden ist und den potenziellen Nutzen für Patienten erhöhen kann.

In klinischen Studien zeigten Patienten, die mit Vidofludimus-Kalzium behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo keine erhöhten Infektions- oder Befallraten. Darüber hinaus wurde zuvor gezeigt, dass andere DHODH-Inhibitoren die Reaktion des Immunsystems auf Impfungen nicht beeinträchtigen, sodass Patienten eine robuste Antikörperreaktion erzeugen können.

Diese Faktoren machen Vidofludimus-Kalzium zu einem vielversprechenden Kandidaten für die Langzeitbehandlung chronischer Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen, da es im Vergleich zu herkömmlichen immunsuppressiven Therapien möglicherweise sowohl Wirksamkeit als auch ein überlegenes Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil bietet.

Darüber hinaus ist die wichtigste Überlegung für Vidofludimus-Kalzium, dass der endgültige Nachweis seiner Wirksamkeit und Sicherheit den Abschluss von Phase-III-Studien erfordert. Wir glauben, dass unsere derzeit laufenden Phase-III-Zwillingsstudien bei schubförmiger Multipler Sklerose ein relativ geringes Risiko aufweisen. Dies liegt daran, dass der primäre Endpunkt der Studien – die Schubaktivität – eng mit Läsionen in der Magnetresonanztomographie (MRT) bei diesen Patienten zusammenhängt, für die bereits in unserer vorherigen Phase-III-Studie EMPhASIS bei schubförmig remittierender MS ein statistisch signifikanter Effekt gezeigt wurde.

MRT-Läsionen werden durch eine Schädigung des Hirngewebes verursacht. Obwohl nicht jede MRT-Läsion zu einem Rückfall der Krankheit führt, sind fast alle Rückfälle mit irgendeiner Form einer Hirnläsion verbunden. In klinischen Studien hat Vidofludimus-Kalzium eine Reduzierung der MRT-Läsionen um mehr als 75 Prozent gezeigt, was stark mit einer Reduzierung der Rückfälle korreliert.²

Angesichts dieser Ergebnisse sind wir optimistisch, dass die Verringerung der MRT-Läsionen direkt zu weniger Rückfällen führen wird, was das Risiko dieser Studien relativ gering macht. Die endgültige Bestätigung der Sicherheit, Wirksamkeit und des gesamten Nutzen-Risiko-Profils wird jedoch mit dem Abschluss der Phase-III-Studien erfolgen, was in dieser Phase weiterhin der wichtigste Meilenstein ist.

Können Sie einige der wichtigsten Daten zu Vidofludimus-Kalzium von der Konferenz des Europäischen Komitees für Behandlung und Forschung bei Multipler Sklerose (ECTRIMS) hervorheben? Welche Auswirkungen könnte dies auf die zukünftige Entwicklung niedermolekularer Arzneimittel in diesem Sektor haben?

BIN: Wir haben auf dem Kongress des Europäischen Komitees für Behandlung und Forschung bei Multipler Sklerose (ECTRIMS) 2024 vier Abstracts vorgestellt, die jeweils unterschiedliche Aspekte von Vidofludimus-Kalzium bei MS hervorheben. Die erste, eine klinische Zusammenfassung, konzentriert sich auf die Zwischenanalyse unserer Phase-II-CALIPER-Studie bei progressiver MS.³

Die Daten zeigten, dass Vidofludimus-Kalzium im Vergleich zu Placebo die leichte Kette von Neurofilamenten, einen Biomarker für neuronale Schäden, deutlich reduzierte. Dies deutet darauf hin, dass die Behandlung einen wirksamen Schutz der Neuronen bieten könnte. Besonders wichtig ist, dass dieser Effekt unabhängig von Alter oder Behinderungsgrad bei verschiedenen Untergruppen von Patienten konsistent ist, was auf eine breite Wirksamkeit bei allen Subtypen der progressiven Multiplen Sklerose hinweist.

Die zweite Zusammenfassung untersucht den Zusammenhang zwischen der Reaktivierung des Epstein-Barr-Virus (EBV) und der Müdigkeit bei MS-Patienten. Es verbindet die Reduzierung der EBV-Reaktivierungen mit einer potenziellen Linderung der MS-bedingten Müdigkeit, einem häufigen und schwächenden Symptom, für das es derzeit keine wirksamen Behandlungsmöglichkeiten gibt. Wir glauben, dass Vidofludimus-Kalzium eine vielversprechende neue symptomatische Therapie für MS-Müdigkeit darstellen könnte. Dieser Aspekt wird derzeit in allen unseren laufenden Multiple-Sklerose-Studien untersucht.

Die dritte Zusammenfassung untersucht neuroprotektive Mechanismen im Zusammenhang mit der Nurr1-Aktivierung und zeigt, wie Vidofludimus-Kalzium Neuronen zu schützen scheint, indem es die Aktivität von Mikrogliazellen reduziert und dadurch die neurotoxische Umgebung um Nervenzellen verbessert. Darüber hinaus scheint es die Apoptose (programmierten Zelltod) zu reduzieren und so das neuronale Überleben unter Stressbedingungen zu verbessern.

Die vierte Zusammenfassung konzentriert sich auf die Wirkung des Medikaments auf T-Helferzellen (Th-Zellen), die eine entscheidende Rolle bei der Aktivierung des Immunsystems spielen und zur Pathologie von MS beitragen können. Diese Forschung befasst sich mit den immunologischen Mechanismen hinter der Wirksamkeit von Vidofludimus-Kalzium und betont, wie das Medikament diese Zellen moduliert, um seine gesamte therapeutische Wirkung zu unterstützen.

Insgesamt unterstreichen diese Ergebnisse das Potenzial von Vidofludimus-Kalzium, nicht nur das Fortschreiten der MS-Erkrankung zu verlangsamen, sondern auch erhebliche Symptome wie Müdigkeit zu bekämpfen. Diese Daten könnten einen tiefgreifenden Einfluss auf die zukünftige Entwicklung niedermolekularer Medikamente im Bereich der Neurologie haben.⁴

Welche Entwicklungen bei oralen niedermolekularen Arzneimitteln erwarten Sie in den nächsten fünf bis zehn Jahren?

DV: Ein bedeutender Trend ist die zunehmende Betonung der Fähigkeit dieser Medikamente, in Zellen einzudringen. Im Gegensatz zu Antikörpern, die typischerweise mit Zelloberflächen interagieren, können kleine Moleküle in Zellen eindringen und so neue therapeutische Möglichkeiten eröffnen, insbesondere im zentralen Nervensystem. Die Entwicklung kleiner Moleküle, die die Blut-Hirn-Schranke effektiv überwinden können, könnte zu erheblichen Fortschritten bei der Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems führen.

Auch die Pharmaindustrie verlagert ihren Schwerpunkt von der Onkologie, die bislang ein vorherrschendes Forschungsgebiet war, auf andere weit verbreitete und schwerwiegende Erkrankungen wie Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen. Diese Bereiche, einschließlich der Neurologie und entzündlichen Erkrankungen, stellen einen erheblichen ungedeckten Bedarf dar, und wir erwarten einen Anstieg der Entwicklung oraler kleiner Moleküle, die auf diese Erkrankungen abzielen.

Darüber hinaus hat der Erfolg von Glucagon-ähnlichen Peptid-1-Agonisten (GLP-1) gezeigt, dass kleine Moleküle das Potenzial haben, ähnliche Effekte zu reproduzieren. Die Entwicklung oraler kleiner Moleküle mit vergleichbarem Nutzen könnte die Therapietreue der Patienten verbessern und die Gesundheitskosten senken.⁵

Insgesamt deuten diese Trends darauf hin, dass orale kleine Moleküle in Zukunft eine immer wichtigere Rolle bei der Behandlung eines breiten Spektrums medizinischer Erkrankungen spielen werden, von ZNS-Erkrankungen bis hin zu entzündlichen Erkrankungen, indem sie neue Behandlungsmöglichkeiten bieten und die Patientenversorgung verbessern.

Referenzen

1. Fox RJ, Heinz Wiendl, Wolf C, et al. Sicherheit und Dosis-Wirkungs-Verhältnis von Vidofludimus Calcium bei schubförmiger Multipler Sklerose. Neurologie, Neuroimmunologie und Neuroinflammation. 2024; 11(3).
2. Fox RJ, Heinz Wiendl, Wolf C, et al. Eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Phase-2-Studie zur Bewertung des selektiven Dihydroorotat-Dehydrogenase-Inhibitors Vidofludimus Calcium bei schubförmig remittierender Multipler Sklerose. Annalen der klinischen und translationalen Neurologie. 2022; 9(7):977–87.
3. Immunic, Inc. gab heute diese Daten aus seiner Phase-2-Emphasis-Studie bekannt [Internet] Immuntherapeutika. 2024. [cited 2024Oct]. Verfügbar unter: https://imux.com/immunic-announces-publication-of-extended-data-from-phase-2-emphasis-trial-of-vidofludimus-calcium-in-relapsing-rmitting-multiple-sclerosis-in -the-peer-reviewed-journal/
4. Immunic, Inc. gab heute die Präsentation wichtiger Daten auf dem 40. Kongress des Europäischen Komitees für Behandlung und Forschung bei Multipler Sklerose (ECTRIMS) bekannt. [Internet] Immuntherapeutika. 2024. [cited 2024 Oct]. Verfügbar unter: https://imux.com/immunic-presents-key-vidofludimus-calcium-data-at-the-40th-congress-of-ectrims-highlighting-its-therapeutic-potential-in-multiple-sclerosis/
5. Nauck MA, Quast DR, Wefers J, Meier JJ. GLP-1-Rezeptor-Agonisten in der Behandlung von Typ-2-Diabetes – auf dem neuesten Stand. [Internet] Molekularer Stoffwechsel. 2021; 46(46):101102.