Schlafmuster, körperliche Aktivität, genetische Anfälligkeit und Auftreten von rheumatoider Arthritis: eine prospektive Kohortenstudie | BMC Medicine

Studienpopulation

Die detaillierten Studiendesigns, Umfragemethoden und Bevölkerungsmerkmale der britischen Biobank wurden bereits beschrieben [13]. Kurz gesagt handelt es sich bei der UK Biobank um eine nationale, prospektive Kohortenstudie, an der von 2006 bis 2010 in 22 Bewertungszentren in Großbritannien über 500.000 Teilnehmer im Alter von 38 bis 73 Jahren teilnahmen. Die Teilnehmer lieferten während des Bewertungsbesuchs umfangreiche Daten zu soziodemografischen Merkmalen, Lebensstil, Ernährungsgewohnheiten und Gesundheitszustand, indem sie Touchscreen-Fragebögen, mündliche Interviews und eine Reihe anthropometrischer und physiologischer Messungen ausfüllten. Die gesammelten Blutproben wurden genotypisiert. Die Studie wurde vom North West Research Ethics Committee (06/MRE08/65) genehmigt, und alle Teilnehmer gaben ihre schriftliche Einverständniserklärung ab.

Von dieser Studie schlossen wir Teilnehmer aus, bei denen eine RA diagnostiziert wurde (N= 3266) und diejenigen mit fehlenden Werten für fünf Schlafverhalten (N= 89,431), PA (N= 29,674), genetischer Risiko-Score (GRS) (N = 9178) und andere Kovariateninformationen (N= 7651) zu Beginn, sodass insgesamt 363.211 Teilnehmer für die Primäranalyse übrig blieben. Das Flussdiagramm mit den Ausschlusskriterien wurde in der Zusatzdatei 1: Abb. S1 dargestellt.

Beurteilung des Schlafverhaltens

Informationen zu Schlafmerkmalen wurden bei den ersten Besuchen zwischen 2006 und 2010 über den Touchscreen-Fragebogen erhoben. Fragen zu fünf Schlafmerkmalen wurden aus standardisierten Fragebögen abgeleitet. [14]. Die Schlafdauer wurde mit der Frage „Wie viele Stunden Schlaf bekommen Sie ungefähr alle 24 Stunden? (Nickerchen bitte mit einbeziehen).“ Der Chronotyp wurde mit der Frage „Halten Sie sich für einen?“ ermittelt, mit den Antwortmöglichkeiten „definitiv ein Morgentyp“, „eher ein Morgen- als ein Abendtyp“, „eher ein Abend- als ein Morgentyp“ oder „definitiv ein Abendtyp“. Schlaflosigkeitssymptome wurden anhand der Frage „Haben Sie Probleme beim Einschlafen oder wachen Sie mitten in der Nacht auf?“ ermittelt, mit den Antwortmöglichkeiten „nie/selten“, „manchmal“ oder „normalerweise“. Informationen zum Schnarchen wurden anhand der Frage „Beschwert sich Ihr Partner oder ein naher Verwandter oder Freund über Ihr Schnarchen?“ ermittelt, mit den Antwortmöglichkeiten „ja“ oder „nein“. Um subjektive Symptome von Tagesmüdigkeit zu ermitteln, wurden die Teilnehmer gefragt: „Wie wahrscheinlich ist es, dass Sie tagsüber unbeabsichtigt einnicken oder einschlafen?“ mit den Antworten „nie“, „selten“, „manchmal“, „oft“ oder „immer“.

Definition des gesunden Schlafwertes und des Schlafmusters

Ein Schlafgesundheitswert (Bereich 0–5) wurde anhand von fünf identifizierten Schlafkomponenten ermittelt: Schlafdauer, Chronotyp, Schlaflosigkeit, Schnarchen und übermäßige Tagesmüdigkeit. Gesundes Schlafverhalten ist definiert als 7–8 Stunden Schlaf pro Tag, früher Chronotyp („morgens“ oder „morgens als abends“), nie oder selten berichtete Schlaflosigkeitssymptome, kein Schnarchen und keine häufige Tagesmüdigkeit („nie/selten“ oder „manchmal“). Für jede Schlafeigenschaft erhielt ein Teilnehmer die Punktzahl 1, wenn er oder sie ein Schlafverhalten mit geringem Risiko zeigte, und andernfalls 0. Die Summe aller fünf einzelnen Schlafverhaltensweisen wurde als Schlafgesundheitswert betrachtet. Ein höherer Wert weist auf ein gesünderes Schlafmuster hin. Wir haben den Schlafgesundheitswert in drei Kategorien eingeteilt: gesundes Schlafmuster (Schlafgesundheitswert ≥ 4), mittelmäßiges Schlafmuster (2 ≤ Schlafgesundheitswert ≤ 3) und schlechtes Schlafmuster (Schlafgesundheitswert ≤ 1).

In der Sensitivitätsanalyse haben wir außerdem einen gewichteten Schlafwert basierend auf den fünf Schlafverhaltensweisen mithilfe der folgenden Gleichung ermittelt: gewichteter Schlafwert = (β1 × Schlafverhalten 1 + β2 × Schlafverhalten 2 + … + β5 × Schlafverhalten 5) × (5/Summe der βKoeffizienten). Der gewichtete Wert berücksichtigt das relative Risiko jedes Schlafverhaltens und berechnet einen gewichteten Durchschnitt der fünf Schlafverhaltensweisen, woraus sich ein gewichteter Schlafwert im Bereich von 0 bis 5 ergibt.

Beurteilung der körperlichen Aktivität

Informationen zur körperlichen Aktivität wurden mithilfe des gut validierten langen International Physical Activity Questionnaire (IPAQ) erhoben, der die Häufigkeit und Dauer von drei Aktivitätsstufen umfasst: Gehen, mittelintensive und anstrengende Aktivität. Die Teilnehmer wurden gefragt, wie viele Tage pro Woche sie sich mit jeder Aktivitätskategorie beschäftigten und wie viele Minuten sie täglich mit diesen Aktivitäten verbrachten. Die Antwort „nicht in der Lage zu gehen“ wurde als 0 kodiert, und sowohl „nicht bereit zu antworten“ als auch „weiß nicht“ wurden als fehlend markiert. Der IPAQ hat eine ausgezeichnete Zuverlässigkeit und akzeptable Validität bewiesen. [15]und seine robuste Validität bei älteren Erwachsenen in Großbritannien wurde ebenfalls bestätigt [16]. Metabolische Äquivalente (METs) quantifizieren selbstberichtete körperliche Aktivität, wobei jedes MET die Energie darstellt, die beim ruhigen Sitzen für 1 Stunde verbraucht wird. Der MET-Wert spiegelt das Verhältnis der Energie wider, die pro Kilogramm Körpergewicht pro Stunde verbraucht wird, zur Energie, die beim ruhigen Sitzen verbraucht wird. Die Anzahl der MET-Minuten pro Tag wurde wie folgt berechnet: Die Anzahl der Minuten pro Tag, die mit jedem Aktivitätsniveau verbracht wurden, wurde mit dem MET-Score für das entsprechende Aktivitätsniveau multipliziert. Wöchentliche MET-Minuten wurden dann basierend auf der Anzahl der MET-Minuten pro Tag ermittelt. Die METs für die Aktivitätsniveaus Gehen sowie moderate und intensive Aktivität wurden als Gesamt-METs summiert. Gemäß den IPAQ-Richtlinien beträgt das MET für Gehen 3,3, das MET für moderate körperliche Aktivität 4,0 und das MET für intensive körperliche Aktivität 8,0 sowie 0 für körperliche Aktivität von weniger als 10 Minuten pro Tag in jeder Kategorie. [17]. Die Teilnehmer wurden anhand der Standardbewertungskriterien des IPAQ in drei Gruppen unterteilt: niedrig (18, 19]. PA-Gruppen können auch nach Quintilen der gesamten METs gruppiert werden.

Bewertung der genetischen Risiken von RA

Detaillierte Informationen zum Genotypisierungsprozess und zur Qualitätskontrolle in der UK-Biobank-Studie wurden an anderer Stelle beschrieben. [20]. Wir haben den freigegebenen Standard-GRS für RA von der UK Biobank erhalten [21]. GRS-Algorithmen wurden aus merkmalsspezifischen Metaanalysen unter Verwendung eines Bayes-Ansatzes erstellt, der Daten über mehrere Abstammungen und verwandte Merkmale hinweg kombinierte, wenn dies angebracht war. Im Gegensatz zu allgemeinen GRS, die auf Grundlage der gemeldeten Top-SNPs erstellt wurden, wurde der GRS-Wert pro Individuum als genomweite Summe der posterioren Effektgröße pro Variante multipliziert mit der Alleldosis berechnet. In dieser Studie wurde GRS als niedriges (niedrigstes Quintil), mittleres (2–4 Quintile) und hohes (höchstes Quintil) genetisches Risiko klassifiziert.

Ermittlung der Ergebnisse

In der UK Biobank wurden Daten zu RA-Fällen durch Verknüpfung mit Daten zu stationären Patienten des NHS aus Krankenhausereignisstatistiken in England, den Scottish Morbidity Records und der Patient Episode Database für Wales ermittelt. Diagnoseergebnisse wurden anhand des Kodierungssystems ICD-10 (International Classification of Diseases, 10. Revision) definiert. Teilnehmer mit primärer oder sekundärer RA mit den Kodierungen M05 und M06 wurden als Endpunktereignisse definiert. Die Nachbeobachtungszeit erstreckte sich von der Rekrutierung bis zum Datum der Erstdiagnose, des Verlusts der Nachbeobachtung, des Todes oder der Zensurdaten, je nachdem, was zuerst eintrat.

Statistische Analysen

Zur Berechnung des Hazard Ratio (HR) und der 95%-Konfidenzintervalle (CIs) für die Assoziationen von Schlafmustern und körperlicher Aktivität mit dem RA-Risiko wurde ein multivariat angepasstes Cox-proportionales Hazard-Modell verwendet. Die Modelle wurden angepasst an Geschlecht (männlich, weiblich), Alter bei der Rekrutierung (kontinuierlich, Jahre), ethnische Zugehörigkeit (weiß und andere), Townsend-Deprivationsindex (kontinuierlich), Raucherstatus (aktuell, früher, nie), Alkoholkonsum (aktuell, früher, nie), Body-Mass-Index (BMI, 2), Taille-Hüft-Verhältnis (WHR, niedrig:

Um die möglichen Auswirkungen der Beziehung zwischen Schlafmustern, körperlicher Aktivität und GRS auf RA zu untersuchen, verwendeten wir multiplikative und additive Interaktion, um die Interaktion zwischen jeder der beiden Expositionen in den Cox-proportionalen Risikomodellen zu bewerten. In Bezug auf die multiplikative Interaktion leiteten wir die HR 95% CI ab undP_Interaktion durch Verwendung eines Likelihood-Ratio-Tests zum Vergleich von Cox-Modellen mit und ohne Produktterm (Exposition 1 × Exposition 2), während die additive Interaktion durch das relative Überrisiko aufgrund der Interaktion (RERI) und den zurechenbaren Anteil aufgrund der Interaktion (AP) berechnet werden kann. Das 95%-KI sowohl für das RERI als auch für den AP wurde berechnet, indem 5000 Bootstrap-Werte aus dem Schätzdatensatz gezogen wurden [22, 23]. Wenn das 95%-KI von RERI und AP 0 enthält, gibt es keine additive Interaktion.

Um die Zuverlässigkeit und Robustheit der primären Assoziationen zu testen, führten wir eine Reihe von Sensitivitätsanalysen durch: (1) Teilnehmer, bei denen innerhalb der ersten 1, 2 und 3 Jahre der Nachbeobachtung RA diagnostiziert wurde, wurden jeweils ausgeschlossen; (2) Teilnehmer mit Schichtarbeit; (3) Teilnehmer, die nicht weiß waren; (4) die fehlenden Werte der Kovariaten wurden durch multiple Inferenz mittels verketteter Gleichungen aufgefüllt (das R-Paket von „Mäusen“ hatte weniger als 3 % fehlende Werte für alle Kovariaten) [24]; (5) Bei der Analyse der Beziehung zwischen PA und RA wurden Daten zur Luftverschmutzung (NO₂NEIN_XUhr_2.5Uhr₁₀Uhr_2,5–10) im Zusammenhang mit PA wurden zusätzlich angepasst; (6) Neuberechnung der Beziehung zwischen gewichtetem Schlafwert und RA-Risiko. Wir führten auch eine stratifizierte Untergruppenanalyse durch, um den Modifikationseffekt von Kovariablen auf den Zusammenhang zwischen Schlafmuster und RA-Risiko zu bewerten.

Alle statistischen Analysen wurden mit der Software R (Version 4.2.2) durchgeführt. Ein zweiseitiger TestP