Geschlechtsspezifischer Zusammenhang zwischen dem Kohlenhydratantigen 19–9 und dem Auftreten von Typ-2-Diabetes

In dieser großen Kohorte gesunder Erwachsener war ein erhöhter CA19-9-Wert von ≥ 30 U/ml signifikant mit einem erhöhten T2D-Risiko verbunden, selbst nach Anpassung an Basisfaktoren wie BMI, HOMA-IR, Alkoholkonsum und andere Kovariaten bei Männern. Dieser Zusammenhang blieb signifikant, auch wenn der aktualisierte Status dieser Variablen während der Nachbeobachtung als zeitabhängige Kovariate betrachtet wurde. Diese Bedeutung war ausschließlich bei Männern erkennbar, während bei Frauen vor oder nach der Menopause keine solche Bedeutung beobachtet wurde. Diese Ergebnisse legen nahe, dass erhöhte CA19-9-Werte das Potenzial haben, Männer mit einem Risiko für die Entwicklung von T2D zu identifizieren.

CA19-9-Spiegel werden bei der Diagnose von Bauchspeicheldrüsenkrebs und als Indikatoren für eine durch Diabetes verursachte Schädigung des Bauchspeicheldrüsengewebes verwendet. Studien bringen CA19-9 mit verschiedenen Diabetes-bezogenen Faktoren in Verbindung, wie z. B. der Blutzuckerkontrolle, der Dauer des Typ-2-Diabetes, der Insulinresistenz und chronischen Komplikationen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes^2,5,6,23. Die Rolle von CA19-9 bei der Entstehung von T2D bleibt jedoch unklar. In einer prospektiven Kohorte von 2.391 chinesischen Teilnehmern im Alter von ≥ 40 Jahren (Durchschnittsalter 59,4 ± 9,6 Jahre) mit einer Nachbeobachtungszeit von 3,8 Jahren waren höhere CA19-9-Werte mit einem höheren Risiko für Diabetes-Erkrankungen verbunden (Odds Ratio 1,58; 95 %-KI). , 1,02–2,44)²⁴. Die geschichtete Analyse ergab, dass dieser Zusammenhang bei älteren Teilnehmern, Frauen und Personen mit einem BMI ≥ 24 kg/m tendenziell stärker war²derzeitige Nichttrinker und Personen mit eingeschränkter Glukoseregulierung²⁴. Im Gegensatz zu unseren Ergebnissen war bei Frauen ein Zusammenhang zwischen CA19-9-Spiegeln und dem Auftreten von Diabetes erkennbar, obwohl keine signifikanten geschlechtsspezifischen Wechselwirkungen beobachtet wurden. Diese frühere Studie war jedoch durch eine kleine Stichprobengröße und die Einbeziehung von Teilnehmern mittleren und hohen Alters eingeschränkt, und die Analyse wurde dadurch eingeschränkt, dass sie sich ausschließlich auf die beim ersten Besuch gemessenen CA19-9-Werte stützte. Im Gegensatz dazu umfasste die vorliegende Studie 310.385 Erwachsene im Alter von ≥ 19 Jahren mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 6,2 Jahren und berücksichtigte Veränderungen der CA19-9-Werte und anderer Kovariaten im Laufe der Zeit. Darüber hinaus wurden diese Zusammenhänge auch bei niedrigeren CA19-9-Werten deutlich und zeigten eine zeitabhängige Dosis-Wirkungs-Beziehung.

Obwohl der genaue Mechanismus, der dem Zusammenhang zwischen CA19-9 und dem Vorfall T2D zugrunde liegt, unklar bleibt, wurden verschiedene plausible Erklärungen vorgeschlagen. Studien deuten darauf hin, dass höhere Serum-CA19-9-Spiegel mit einem abnormalen Glukose- und Lipidstoffwechsel verbunden sein können und mit einem erhöhten Risiko für metabolisches Syndrom, Insulinresistenz, Dyslipidämie und subklinische Atherosklerose verbunden sind, was durch eine Verkalkung der Koronararterien angezeigt wird^25,26,27. Angesichts dieser Zusammenhänge lässt der Zusammenhang zwischen Insulinresistenz, kardiometabolischen Faktoren und CA19-9-Spiegeln darauf schließen, dass diese Elemente wesentliche Risikofaktoren für T2D sind. Allerdings blieb in unserer Studie der Zusammenhang zwischen den CA19-9-Spiegeln und der Inzidenz von T2D signifikant, auch nach Anpassung an Stoffwechselfaktoren, einschließlich HOMA-IR- und hsCRP-Spiegeln, was darauf hindeutet, dass CA19-9 das Risiko für die Entwicklung von T2D unabhängig vorhersagen kann. CA19-9 wird vorwiegend vom exokrinen Gewebe der Bauchspeicheldrüse sezerniert und ist sowohl funktionell als auch anatomisch eng mit den Inseln verbunden. Die Expression von CA19-9 bei Mäusen führt zum schnellen und schweren Ausbruch einer Pankreatitis³. Darüber hinaus war die durch CA19-9 ausgelöste Pankreatitis reversibel und konnte mithilfe von CA19-9-Antikörpern unterdrückt werden³. In einer systematischen Überprüfung betrug die gepoolte Prävalenz von neu diagnostiziertem Prädiabetes oder Diabetes bei Personen nach akuter Pankreatitis 43 % (95 %-KI: 30 %–56 %) und die gepoolte Prävalenz von exokriner Pankreasinsuffizienz bei Personen nach akuter Pankreatitis 29 %. (95 %-KI: 19 %–39 %)⁴. Eine aktuelle Mendelsche Randomisierungsstudie verwendete jedoch fünf Einzelnukleotid-Polymorphismen, die in einer früheren genomweiten Assoziationsstudie zu Serum-CA19-9-Spiegeln identifiziert wurden (rs17271883, rs3760776 und rs3760775 in FUT6; rs11880333 in CA11; rs265548 in B3GNT3; und rs1047781 in FUT2) bestätigte keinen kausalen Zusammenhang zwischen den Serum-CA19-9-Spiegeln und dem T2D-Risiko²⁸. Folglich können erhöhte CA19-9-Spiegel als vorhersagbarer indirekter Marker für akute oder chronische Pankreatitis dienen und zu einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von T2D beitragen. Der chronisch entzündliche Zustand der Bauchspeicheldrüse aufgrund der Fettansammlung innerhalb des Organs wird als entscheidend für die Pathogenese eines erhöhten T2D-Inzidenzrisikos angesehen^24,29,30. Verschiedene frühere Studien haben einen Zusammenhang zwischen der Fettablagerung innerhalb des Organs und dem Risiko, an T2D zu erkranken, berichtet^30,31,32,33. Den Forschungsergebnissen zufolge kann ein erheblicher Gewichtsverlust die Prozesse, die T2D zugrunde liegen, umkehren, wobei bei allen Personen ein normalisierter Leberfettgehalt und ein verringerter Bauchspeicheldrüsenfettgehalt beobachtet werden. Allerdings hängt die Wiederherstellung der nicht-diabetischen Glukosekontrolle von der Fähigkeit der Betazellen ab, sich zu erholen. In der vorliegenden Studie unterschied sich der Zusammenhang zwischen CA19-9-Spiegeln und dem Auftreten von T2D nicht je nach Vorliegen von Fettleber, Fettleibigkeit oder abdominaler Fettleibigkeit. Allerdings konnten wir das Bauchspeicheldrüsenfett, das eine wichtige Rolle bei der Vorhersage von Diabetes spielt, nicht analysieren³⁴und eine Fettinfiltration in die Bauchspeicheldrüse kann zu einer Pankreatitis führen³⁵eine mögliche Ursache für erhöhte CA19-9-Werte. Daher sind weitere Studien erforderlich, um die Rolle von CA19-9 bei der T2D-Entwicklung unter Berücksichtigung des Einflusses der fetthaltigen Bauchspeicheldrüse zu bestimmen.

Wir fanden bei Männern mit höheren CA19-9-Werten ein Risiko für einen T2D-Vorfall als bei Frauen, was darauf hindeutet, dass das Geschlecht diesen Zusammenhang verändert. Zunehmende Hinweise deuten darauf hin, dass CA19-9 und T2D unterschiedliche Merkmale aufweisen, die je nach Geschlecht variieren^8,9,10. Das Geschlecht beeinflusst die Pathogenese von Diabetes, wobei T2D bei Männern mittleren Alters häufiger auftritt. Frauen zeigen spezifische Energienutzungsmuster, die die Speicherung im subkutanen Fett und den Schutz vor der Ansammlung von viszeralem und ektopischem Fett begünstigen³⁶. Frauen haben auch eine höhere Insulinsensitivität, Insulinsekretionskapazität und Inkretinreaktionen als Männer. Endogene Östrogene, insbesondere durch die Aktivierung des Östrogenrezeptors α, zeigen schützende Wirkungen in verschiedenen Geweben wie Gehirn, Leber, Skelettmuskel, Fettgewebe und Betazellen der Bauchspeicheldrüse¹⁰. Darüber hinaus wird CA19-9 mit der Funktionalität des Endometriums und der Eierstöcke bei Frauen in Verbindung gebracht. Die mittleren CA19-9-Serumspiegel bei Patienten in allen Stadien der Endometriose waren signifikant höher als bei Patienten ohne Endometriose, und die CA19-9-Serumspiegel korrelierten signifikant mit den Klassifizierungswerten der Revised American Fertility Society⁹. Darüber hinaus zeigte eine Studie mit Diabetikern, dass die CA19-9-Werte bei Frauen tendenziell deutlich höher waren als bei Männern (22,89). [standard error (SE), 15.03] vs. 15,97 [SE, 18.89], P8. In ähnlicher Weise waren in der aktuellen Studie die CA19-9-Werte bei Frauen (11,2 ± 11,1 U/ml) höher als bei Männern (7,8 ± 6,6 U/ml) und die Prävalenz von Teilnehmern mit CA19-9-Werten ≥ 30 U /ml war bei Frauen (3,2 %) mehr als sechsmal höher als bei Männern (0,5 %). Das Durchschnittsalter der Frauen betrug zu Studienbeginn 36,9 (SD: 8,4) Jahre, die meisten davon waren Frauen vor der Menopause. Obwohl der genaue Mechanismus, der den geschlechtsspezifischen Unterschieden bei den CA19-9-Spiegeln und T2D zugrunde liegt, unklar bleibt, könnte die höhere Prävalenz erhöhter CA19-9-Spiegel bei Frauen vor der Menopause auf andere Faktoren als bei Männern zurückzuführen sein, einschließlich des Menstruationszyklus oder der Endometriose. Eine häufige Erkrankung, von der schätzungsweise 5–10 % der Frauen betroffen sind^22,37. Bei Patienten mit Endometriose wurde gezeigt, dass die CA19-9-Spiegel während der Menstruationsperiode ihren Höhepunkt erreichen²². In unserer Studie führten wir eine zusätzliche Anpassung bei einer Untergruppe weiblicher Teilnehmer mit verfügbaren Daten zu Endometriose und Menstruationszyklus durch, diese Anpassung änderte jedoch nichts an den Hauptergebnissen. Folglich zeigten die vorliegenden Ergebnisse im Gegensatz zu dem bei Männern beobachteten Zusammenhang keinen klaren Zusammenhang zwischen den CA19-9-Werten und dem T2D-Risiko bei Frauen. Über die in dieser Studie durchgeführten Teilmengenanalysen hinaus sind weitere Studien erforderlich, um das T2D-Risiko bei Frauen mit unterschiedlichen CA19-9-Spiegeln zu untersuchen und dabei den Menstruationszyklus, unterschiedliche Reproduktionshormonspiegel und frauenspezifische Erkrankungen wie Endometriose und Eierstockerkrankungen zu berücksichtigen .

Die aktuelle Studie wies einige Einschränkungen auf. Erstens sind die potenziellen Faktoren, die die CA19-9-Werte erhöhen könnten, vielfältig; Möglicherweise haben wir potenzielle bösartige Erkrankungen, Pankreatitis oder andere Erkrankungen übersehen, die zu erhöhten CA 19–9-Werten beigetragen haben könnten. Um potenzielle Faktoren auszuschließen, die die CA19-9-Spiegel erhöhen könnten, haben wir Personen mit bösartigen Erkrankungen in der Vorgeschichte ausgeschlossen und den Alkoholkonsum berücksichtigt, der der häufigste Risikofaktor für Pankreatitis ist. Wir führten Sensitivitätsanalysen unter Berücksichtigung des Menstruationszyklus von Frauen und eine separate Analyse einer Untergruppe von Teilnehmern durch, die sich einer Beckenultraschalluntersuchung unterzogen, um diejenigen mit bestätigter Endometriose auszuschließen. Es lagen jedoch nicht für die gesamte weibliche Kohorte Beckenultraschallergebnisse vor. Darüber hinaus waren keine Hormonspiegel (wie Östrogen, Progesteron und Androgen) verfügbar, die Aufschluss über deren Einfluss auf den Zusammenhang zwischen CA19-9 und T2D hätten geben können. Darüber hinaus besteht die Möglichkeit, dass Frauen mit einer früheren Diagnose einer Endometriose während des Screenings möglicherweise keiner Ultraschalluntersuchung des Beckens unterzogen wurden. Die Empfindlichkeit des transvaginalen Ultraschalls bei der Diagnose von Endometriose variiert auch je nach Lage und Größe der Läsionen, was möglicherweise dazu führt, dass tiefe oder kleine Läsionen nicht ausreichend diagnostiziert werden. Zweitens basierte die Definition von T2D in unserer Studie auf Nüchternglukose- und HbA1c-Messungen, ohne Daten aus einem zweistündigen oralen Glukosetoleranztest einzubeziehen. HbA1c ist weltweit als Diagnose- und Überwachungsinstrument für Typ-2-Diabetes in der klinischen Praxis anerkannt. Seine Anwendung ist in großen Kohortenstudien aufgrund seiner Widerstandsfähigkeit gegenüber akuten Störungen, die durch Faktoren wie Bewegung oder Ernährungsumstellungen hervorgerufen werden, wertvoll, und die Messung von HbA1c ist für ihre Robustheit, Reproduzierbarkeit und geringere biologische Variabilität bekannt³⁸. Drittens wurden alle Studienteilnehmer einer Ultraschalluntersuchung des Abdomens unterzogen. Aufgrund der retroperitonealen Lage der Bauchspeicheldrüse war die Messung der Fettablagerung in der Bauchspeicheldrüse mit dieser Methode jedoch nicht möglich. Zur Diagnose einer Fettpankreas sind verschiedene bildgebende Verfahren wie Magnetresonanztomographie, Computertomographie und endoskopische Sonographie erforderlich. Diese Tests wurden jedoch in der vorliegenden Kohorte nicht durchgeführt. Obwohl wir zusätzliche Analysen durchgeführt haben, die auf dem Zusammenhang zwischen fetter Bauchspeicheldrüse und Fettleber, Fettleibigkeit und abdominaler Fettleibigkeit basieren³⁹Weitere Untersuchungen, die genauere Messungen der Fettinfiltration in die Bauchspeicheldrüse verwenden, könnten tiefere Einblicke in die Beziehung zwischen CA19-9, fettiger Bauchspeicheldrüse und T2D liefern. Da wir schließlich relativ gesunde junge koreanische Erwachsene einbezogen haben, sind unsere Ergebnisse möglicherweise nicht auf andere Bevölkerungsgruppen übertragbar, einschließlich solcher mit Komorbiditäten, älteren Altersgruppen und unterschiedlichem ethnischen Hintergrund.

Zusammenfassend ergab diese Studie an relativ jungen und mittleren koreanischen Erwachsenen, dass Männer mit erhöhten CA19-9-Werten ein höheres Risiko für die Entwicklung von Typ-2-Diabetes hatten als Männer mit normalen CA19-9-Werten, während bei Frauen kein ähnlicher Zusammenhang beobachtet wurde. Erhöhte CA19-9-Werte bei Männern könnten als potenzieller Marker zur Identifizierung von Patienten mit hohem Diabetesrisiko dienen. Der Ansatz zur Beurteilung relativ junger Männer und Frauen mit erhöhten CA19-9-Werten sollte jedoch je nach Geschlecht unterschiedlich sein. Weitere Studien sind erforderlich, um die Korrelation zwischen CA19-9-Spiegeln unterschiedlicher Herkunft, einschließlich fetthaltiger Pankreas- und Nicht-Pankreas-Quellen, und deren Einfluss auf die Inzidenz von T2D zu untersuchen.